Главный герой произведения — манфред, заброшенный в одиночество феодал и чародей, охваченный мучительными переживаниями и тяжёлой внутренней болью. Он не находит утешения в жизни и жаждет забвения, но духи, к которым он обращается за помощью, оказываются бессильны облегчить его страдания. Манфред вызывает духов стихий и просит их подарить ему забвение, однако узнаёт, что оно недоступно даже бессмертным. Один из духов, принявший образ прекрасной женщины, напоминает ему о давно потерянной возлюбленной, усиливая его отчаяние.
Сюжет развивается в альпийских горах, где Манфред встречает охотника, с которым вступает в беседу, раскрывая свою душевную муку и отчаяние, не сводящееся к физическим страданиям. Единственной, кому он доверяет свои тайны, становится фея Альп, представительница незримых властителей природы. Манфред рассказывает ей о своих переживаниях, о том, как с юности искал смысл и силу в познании тайных знаний и власти над духами, но потерял единственную близкую душу — Астару, которую он сам же и погубил. Он просит фею помочь ему встретиться с ней вновь, но отказывается покориться ей, из-за чего фея исчезает, а герой продолжает свои скитания по неприступным вершинам и потусторонним пространствам.
В дальнейшем повествование переносит внимание на собрание трёх древних парок, управляющих судьбами смертных, и богини возмездия Немезиды, которые направляются во дворец верховного владыки духов Аримана. Их разговор наполнен философской сатирой и отражает взгляды на власть, мудрость и свободу. Внезапно появляется Манфред, неподчиняющийся духам и отвергающий их власть. Он просит вызвать призрак Астарты, который появляется, но не может говорить, кроме как произнести его имя и предсказать скорый уход Манфреда из мира.
В последней части действия в замке Манфреда появляется аббат святого Мориса, желающий призвать героя к покаянию и примирению с церковью. Манфред отказывается от этого предложения, утверждая свою непокорность и одиночество, подчёркивая, что никогда не мог подчиниться никакой власти и предпочитает быть одиноким, подобно льву. Аббат пытается изгнать нечистую силу из замка, но безуспешно. Манфред остаётся непреклонен до самого конца, выбирая умереть в одиночестве и не покоряясь ни Богу, ни дьяволу. Его финальные слова обращены к аббату, в которых он утверждает, что смерть ему не страшна. Таким образом, произведение представляет собой трагедию гордого и одинокого духа, не находящего покоя ни в жизни, ни в смерти, и отстаивающего свою свободу до последнего мгновения.
