Рассказ начинается с описания жестокой ссоры между супругами Орловыми, происходящей в их квартире, находящейся в подвале старого и грязного дома купца Петунникова. За конфликтом наблюдает весь двор, во главе с Сенькой Чижиком — двенадцатилетним учеником маляра, озорным и впечатлительным мальчиком, который жадно впитывает все происходящее вокруг. Несмотря на то, что подобные субботние ссоры Орловых стали привычным явлением для жильцов дома, они всё равно собираются посмотреть на них. Григорий, муж, обычно побеждает в спорах и уходит в кабак, а Матрена, жена, после трудных усилий выбирается из подвала и ждёт его на улице, чтобы помочь спуститься, поскольку однажды он вывихнул руку, упав с лестницы и временно не мог работать. Григорий возвращается с чувством вины, одновременно испытывая раздражение из-за оправданной критики жены.
Супруги прожили вместе четыре года, у них был ребёнок, который умер. Они надеялись на появление новых детей, но этого не случалось. Их жизнь была однообразной: утро начиналось с чая, затем совместная работа — Григорий выполнял более сложные задачи, требовавшие мастерства, а Матрена занималась более простой работой. Иногда они пели, иногда ссорились. Оба были молодыми и здоровыми, любили и гордились друг другом: Григорий отличался силой и горячностью, Матрена — крепким здоровьем и огнём в глазах. Однако им было скучно, в их жизни отсутствовали впечатления и интересы, способные отвлечь и дать возможность отдохнуть друг от друга, удовлетворить потребность в жизни. Отсутствие целей делало их существование тяжёлым.
Однообразие нарушил ранний визит студента-санитара, который интересовался их здоровьем, предупреждал о приближении холеры в городе и давал советы по гигиене. Его внимание и забота произвели сильное впечатление на супругов, они практически весь день обсуждали его, ощущая, что в их тёмном подвале появилась энергия молодости и доброты, которые раньше казались им недоступными.
На следующий день в доме Петунникова появилась первая жертва холеры — гармонист Митрий, друг Григория, с которым он часто вместе пил в кабаке. Митрий отличался жизнелюбием и оптимизмом, был весельчаком и щеголем. Григорий одним из первых пришёл к нему и с ужасом увидел, что от друга остался лишь труп. Это потрясло его, он вызвал студента-санитара, и гармониста увезли.
Григорий решает работать санитаром в холерном бараке, выражая готовность встретиться с болезнью лицом к лицу. Матрена после размышлений соглашается идти с ним. Первый день дежурства оказался тяжёлым, но затем они привыкли к нагрузкам. Жили они в разных частях барака и редко виделись. Григорий быстро заслужил уважение врачей благодаря своей сообразительности и усердию, но вызвал зависть среди коллег. Его охватило желание совершить подвиг, помочь всем, поделиться своими мыслями, но кроме Матрены ему не с кем было говорить. Он часто приходил к ней, рассказывая о своих идеях, которые она не всегда понимала, но выслушивала. Между супругами наступило перемирие, они перестали ссориться, Григорий стал нежнее и заботливее. Вместе с мечтами о подвиге его одолевали мысли о социальной несправедливости, равенстве, смерти и неопределённости будущего.
Матрена, хотя и не разделяла сложных размышлений мужа, ощутила повышение самооценки от осознания собственной полезности. Она словно выросла в своих глазах и стала позволять себе снисходительный тон в разговорах с Григорием. Несмотря на любовь, она теперь чувствовала, что муж ей должен. Григорий не подозревал о пробуждении её самосознания.
В барак привезли Сеньку Чижика, которому уже нельзя было помочь, и он умер. Несмотря на привыкание к смерти, гибель мальчика глубоко потрясла Григория. Он выразил возмущение судьбой ребёнка и рассказал о случившемся Матрене. Ту казалось холодной такая новость, что это вызвало у него раздражение. В порыве злости Григорий обвинил жену в бездетности. Матрена взорвалась, защитив себя, напомнив о жестоком обращении мужа за все четыре года совместной жизни и о том, что именно он виноват в их несчастье. Она рассказала о страданиях, которые перенесла, и о своей тоске по ребёнку. Григорий был поражён силой и решительностью жены, не смог даже поднять на неё руку, чувствуя, что она изменилась.
После разговора Григорий ушёл и не появлялся до вечера. Вернувшись, он просил прощения, но Матрена отвечала, что не нуждается в его извинениях. Тогда он достал нож, но жена не испугалась и равнодушно сказала, что не боится смерти. Он отложил нож и стал жаловаться на мучения в душе и бессмысленность жизни, затем вновь пришёл в ярость и начал бить её, но её равнодушие вновь поразило его. Прибежавший врач выгнал Григория, который уже бредил. Он называл барак морильней, где больных лечат, а здоровые умирают от тяжести жизни. Григорий призывал жену уйти с ним, но она твёрдо решила остаться.
После роспуска барака Матрена получила работу учительницы сапожного ремесла для детей, ей выделили комнату и жалование в двенадцать рублей. Мужа она больше не видела. Она взяла на воспитание двух детей и жила с ними достаточно счастливо, несмотря на бедность. Однако у неё, вероятно, развивалась туберкулёз, что проявлялось кашлем и зловещим румянцем на щеках. Именно она рассказала автору свою историю. Автор также встретил Григория в одном из кабаков; он продолжал мечтать о подвиге, но теперь не ради людей, а чтобы выразить презрение к ним и всему миру. Он говорил о рождении с беспокойством в сердце и чувствовал себя обречённым быть бродягой, его душила ненависть ко всему существующему.
Рассказ завершается описанием кабака, где автор сидит с Григорием. Тяжёлая дверь постоянно открывается, издавая скрип, а внутреннее пространство заведения напоминает пасть, которая медленно, но неизбежно поглощает бедных русских людей, неспокойных и иных.
