Основателями рода Буэндиа были двоюродные брат и сестра — Хосе Аркадио и Урсула. Родственники опасались, что их дети могут родиться с поросячьим хвостом из-за близкородственного брака. Урсула знала об угрозе, связанной с инцестом, тогда как Хосе Аркадио не придавал этому значения. В первые полтора года брака Урсула сохраняла девственность, и их супружеские ночи проходили в мучительной борьбе вместо любовных утех. Во время петушиных боёв Хосе Аркадио побеждает петуха Пруденсио Агиляра, но тот насмехается над ним, ставя под сомнение его мужественность из-за девственности Урсулы. Разъярённый Хосе Аркадио возвращается домой за копьём, убивает Пруденсио и требует от Урсулы исполнения супружеских обязанностей. После этого их преследует призрак убитого. Решив начать новую жизнь, Хосе Аркадио уничтожает всех своих петухов, закапывает копьё и вместе с женой и соседями покидает деревню. Двадцать два мужчины преодолевают непроходимый горный хребет в поисках моря и спустя два года основывают на берегу реки поселение Макондо, полученное по видению Хосе Аркадио. На поляне вырастают около двадцати хижин из глины и бамбука.
Хосе Аркадио увлекается познанием мира, особенно его привлекают чудеса, которые раз в год привозят цыгане: магниты, лупы, навигационные приборы. От вожака цыган Мелькиадеса он узнаёт основы алхимии, погружаясь в долгие ночные изыскания. Потеряв интерес к очередному эксперименту, он возвращается к спокойной жизни, помогая обустроить поселение, распределять земли и прокладывать дороги. Макондо живёт в патриархальном порядке, добропорядочно и счастливо, здесь даже нет кладбища, так как никто не умирает. Урсула организует прибыльное производство фигурок животных и птиц из леденцов. С появлением в доме приёмной дочери Ребеки начинается эпидемия бессонницы, жители становятся раздражительными и страдают от безделья. Затем на поселение обрушивается эпидемия забывчивости: люди теряют память о названиях предметов и боятся, что со временем забудут их предназначение, поэтому начинают вешать таблички.
Хосе Аркадио намеревался создать машину памяти, но спасается от бедствий благодаря целительному снадобью Мелькиадеса. Тот предсказывает, что Макондо исчезнет, уступив место городу из стекла, и род Буэндиа перестанет существовать. Хосе Аркадио отказывается верить в это. Мелькиадес знакомит его с дагеротипией — изобретением, которое сыграет судьбоносную роль в жизни Хосе Аркадио. Он предпринимает попытку запечатлеть бога с помощью фотографии, чтобы доказать или опровергнуть его существование. В итоге Хосе Аркадио сходит с ума и проводит последние дни, прикованный к большому каштану во дворе.
Первенец Хосе Аркадио, названный в честь отца, унаследовал его страсть и агрессивность, потратив годы на многочисленные любовные похождения. Второй сын, Аурелиано, более пассивен и занимается ювелирным ремеслом. Макондо разрастается, превращаясь в провинциальный город с коррехидором, священником и заведение Катарино, которое становится первой трещиной в нравственном облике жителей. Аурелиано очарован красотой дочери коррехидора Ремедиос. Ребека и Амаранта, другие дочери Урсулы, влюбляются в итальянца Пьетро Креспи. Между ними возникают конфликты и ревность, но в итоге Ребека выбирает Хосе Аркадио, который впоследствии живёт спокойной семейной жизнью, но погибает от пули, выпущенной, вероятно, женой. Ребека уходит в затворничество, Амаранта, не способная на любовь, посвящает последние годы жизни плетению савана и умирает, не завершив его. Смерть Ремедиос в родах глубоко огорчает Аурелиано, который погружается в апатию. Политические интриги и военные действия вынуждают его вступить в либеральную армию, хотя политика кажется ему абстрактной. Война формирует его характер, но оставляет душу опустошённой, так как борьба давно превратилась в жажду власти.
Внук Урсулы Аркадио становится школьным учителем, а затем гражданским и военным правителем Макондо, проявляя тиранические черты. При очередной смене власти он был расстрелян консерваторами. Аурелиано Буэндиа становится верховным командующим революционных сил, но со временем осознаёт тщетность борьбы и решает завершить войну. В день подписания перемирия он пытается покончить с собой, но неудачно. Возвращаясь домой, он отказывается от пенсионных выплат и уединяется, занимаясь изготовлением золотых рыбок с изумрудными глазами.
В Макондо приходит цивилизация: железная дорога, электричество, кинематограф, телефон, а вместе с этим появляется банановая компания, которая меняет облик города. Райский уголок превращается в место порока и разгула. Полковник Аурелиано Буэндиа, долго игнорировавший реальность, испытывает горечь и сожаление о незавершённой войне. Его семнадцать сыновей от разных женщин погибают в один день. Оставшись в одиночестве, он умирает у каштана во дворе.
Урсула наблюдает за деградацией потомков, считая, что война, бойцовские петухи, дурные женщины и безумные идеи стали причинами упадка рода. Правнуки Аурелиано Второго и Хосе Аркадио Второго унаследовали все пороки семьи, не сохранив добродетелей. Красота Ремедиос Прекрасной распространяет вокруг смерть, а сама она возносится ввысь, подхваченная ветром. Аурелиано Второй женится на аристократке Фернанде дель Карпио, но проводит много времени с любовницей Петрой Котес. Хосе Аркадио Второй разводит петухов и предпочитает компанию гетер. Его жизнь меняется после того, как он чудом спасается во время расстрела бастующих рабочих банановой компании. Испуганный, он прячется в заброшенной комнате Мелькиадеса, где находит покой и начинает изучать старинные пергаменты. Его брат видит в нём повторение судьбы прадеда. В Макондо начинается дождь, который продолжается более четырёх лет, после чего жители ослабевают и становятся подвержены забвению.
Последние годы Урсулы омрачены конфликтами с Фернандой, которая строит жизнь семьи на лжи и лицемерии. Она воспитывает сына-бездельника и отправляет в монастырь дочь Меме за согрешение с мастеровым. Макондо, истощённый банановой компанией, приходит в упадок. В этот заброшенный город возвращается Хосе Аркадио, сын Фернанды, который находит незаконнорождённого племянника Аурелиано Бабилонью. Он ведёт распутный образ жизни, а Аурелиано уединяется в комнате Мелькиадеса, углубляясь в перевод и изучение древних текстов.
Амаранта Урсула, вернувшаяся из Европы, пытается возродить Макондо, но её усилия оказываются безрезультатными. Она вступает в страстные отношения с Аурелиано, её дядей, и ожидает ребёнка, надеясь, что он очистит род от пороков и одиночества. Мальчик становится единственным потомком Буэндиа, зачатым в любви, но рождается с поросячьим хвостиком, а Амаранта Урсула умирает при родах. Последний представитель рода погибает, съеденный рыжими муравьями, которые заполняют дом. Ветер усиливается, и Аурелиано, читая пергаменты Мелькиадеса, узнаёт, что не покинет комнату, так как город и род будут уничтожены ураганом и стерты из памяти людей в тот момент, когда он завершит расшифровку древних текстов.
