В начале 1920-х годов Петербург предстает в зелено-мерцающих, фосфоресцирующих оттенках, вызывающих у автора предисловия отторжение и разочарование в городе. Главный герой романа, Тептелкин — худой, высокий мужчина с седыми волосами, постоянно погружённый в размышления и мечтания. В его воображении даже самые грязные места окрашиваются в благоухающие рощи, а старинные статуи XVIII века кажутся ему сверкающими солнцами из мрамора.
В круг его знакомых входят неизвестный поэт, Костя Ротиков, Миша Котиков, Марья Петровна Долматова, Наташа Голубец. Город, преобразившийся до неузнаваемости, становится местом их обитания, где они пытаются найти своё место в новом мире. Тептелкин живёт на Второй улице Деревенской бедноты, где между камнями растёт трава, а дети поют непристойные песни. В стремлении сохранить культуру и идеалы Ренессанса группа друзей собирается в даче-башне в Петергофе, обсуждая возвышенные темы. Тептелкин утверждает, что только они сохраняют критическое мышление и уважение к наукам и человеку, словно находясь в высокой башне, в то время как вокруг бушуют волны жизни. Он играет на скрипке старинную мелодию, и друзья ощущают себя молодыми, прекрасными и добрыми людьми.
Однако жизненные обстоятельства постепенно меняют всех. Миша Котиков, поклонник недавно погибшего художника и поэта Заэвфратского, женится на его вдове Екатерине Ивановне и становится зубным врачом. Костя Ротиков, ценитель искусства и знаток барокко, начинает собирать безвкусные вещи и предпочитает поверхностные изображения более глубокому искусству. Наташа выходит замуж за техника Кандалыкина, человека пошлого и ханжеского. Тептелкин оставляет работу над своим основным трудом «Иерархия Смыслов» и зарабатывает лекциями, приспосабливаясь к требованиям времени. Марья Петровна, ставшая его супругой, превращается из поэтической девушки в практичную хозяйку. Неизвестный поэт, остро чувствующий реальность и не идущий на компромиссы, кончает жизнь самоубийством. Поэт Сентябрь, оправившись от душевного недуга, теряет способность воспринимать собственные стихи, написанные в период болезни.
После смерти Марьи Петровны Тептелкин перестаёт быть бедным клубным работником и становится видным, но глупым чиновником, проявляющим властность и гордость за своё положение. Роман заканчивается послесловием, в котором автор и его друзья продолжают споры и тосты за высокое искусство, не боящееся позора, преступления и духовной гибели. В финале они выходят из кабачка в прекрасную петербургскую весеннюю ночь, наполненную звуками и движением, которая кажется им одновременно молодой, поющей и стремительной, но уже пролетевшей.
