Роман начинается с утверждения, что большинство описанных событий происходило на самом деле. В предисловии сообщается, что повествование выполнено частично в своеобразном, телеграфно-шизофреническом стиле, характерном для обитателей планеты Тральфамадор, откуда прилетают летающие тарелки. Главный герой, Билли Пилигрим, «отключился от времени», вследствие чего его сознание перемещается между разными моментами жизни в произвольном порядке.

Билли Пилигрим родился в вымышленном городе Илиум в тот же год, что и автор. Во время Второй мировой войны он служил в Европе, попал в немецкий плен и пережил бомбардировку Дрездена, где погибло свыше ста тридцати тысяч мирных жителей. Вернувшись в США, он поступил на курсы оптометристов, женился на дочери владельца учебного заведения и перенёс нервное расстройство, которое было успешно вылечено. Его дела шли хорошо до 1968 года, когда во время перелёта на международный конгресс оптометристов самолёт потерпел крушение, и он остался единственным выжившим.

После лечения в больнице Пилигрим возвратился в Илиум. Первоначально жизнь шла как обычно, однако вскоре он рассказал в телевизионном интервью о своём путешествии на планету Тральфамадор, куда его якобы доставило летающее блюдце. Там его демонстрировали обнажённым в местном зоопарке и спарили с бывшей голливудской актрисой Монтаной Уайлдбек, также похищенной с Земли.

Жители Тральфамадора рассматривают все живые существа и растения как машины и не понимают, почему земляне обижаются при таком сравнении. Им присуща радость своего машинного состояния, свободного от волнений и страданий, а вопросы о смысле бытия их не мучают. Согласно их научному мировоззрению, мир следует принимать таким, какой он есть, и на все вопросы они отвечают выражением «такова структура данного момента». Они знают все тайны вселенной и осознают её неизбежную гибель, которую сами вызовут, испытывая новое топливо для своих летающих тарелок в подходящее время. Несмотря на грядущие катастрофы, они придерживаются принципа сосредоточения на позитивных моментах и игнорирования негативных.

Билли, в сущности, тоже живёт по тральфамадорским законам. Ему безразлична война во Вьетнаме, где служит его сын Роберт в составе «зелёных беретов», исполняющих приказы. Он забывает о дрезденской трагедии до тех пор, пока не посетил Тральфамадор после авиакатастрофы. Теперь его сознание перемещается между Землёй и планетой, а также между разными событиями своей жизни. Из супружеской спальни он оказывается в лагере военнопленных, из Германии 1944 года — в Америке 1967-го, в роскошном автомобиле, проезжающем через негритянское гетто, где недавно национальная гвардия подавляла восстание. По пути на обед в Клуб Львов он слушает майора, требующего усиления бомбёжек Вьетнама, и не возражает.

Хотя перемещения Пилигрима кажутся хаотичными, их порядок подчинён точной логике. Дрезден 1945 года, Тральфамадор и Америка конца 1960-х выступают как три планеты одной галактики, вращающиеся по своим орбитам и подчиняющиеся закону целесообразности, где цели оправдывают средства, а чем больше человек похож на машину, тем лучше для общества.

В дрезденском эпизоде переплетаются две смерти — города и военнопленного американца Эдгара Дарби. Город уничтожен в результате тщательно спланированной операции, где техника решает всё. Дарби, до войны изучавший проблемы современной цивилизации, был расстрелян по инструкции за взятие чайника из завалов после налёта, обвинённый в мародёрстве. Это двойное торжество буквы инструкции иллюстрирует бездушную логику машинного прагматизма, где учитываются не люди, а безличные человеко-единицы.

Отключённый от времени, Билли обретает дар памяти, сохраняющей моменты, где личная жизнь пересекается с судьбами других и цивилизации в целом.

Узнав о намерении автора написать антивоенную книгу, один из персонажей возражает, сравнивая это с невозможностью остановить ледники. Автор соглашается, что остановить войны так же трудно, но считает своим долгом писать. Ему помогает вымышленный писатель-фантаст Килгор Траут, чьи произведения постоянно цитируются в романе.

В одном из рассказов Траута описываются роботы, сбрасывающие с самолётов желеобразный газолин для уничтожения живых существ. Программируемые не испытывать угрызений совести, они не учитывают страдания людей на земле. Ведущий робот, похожий на человека и способный общаться и танцевать, воспринимается обществом, но его осуждали за дурной запах изо рта, от которого он впоследствии излечился, и был принят в ряды человечества.

Сюжеты Траута переплетаются с реальными событиями, придавая фантастике реализм, а реальности — фантасмагорию. Воспоминания о разбомблённом Дрездене переданы в лунном свете: небо покрыто чёрным дымом, солнце видно как шляпку гвоздя, город напоминает лунный ландшафт из раскалённых минералов, окружённых смертью.

«Бойня номер пять» — название дрезденской мясорубки, подземных помещений, где укрывались американские военнопленные с немецкими охранниками во время бомбёжки. Вторая часть названия — «Крестовый поход детей» — раскрывается в публицистическом отступлении, где вспоминается крестовый поход детей 1213 года, организованный двумя мошенниками-монахами с целью продажи детей в рабство под видом священной миссии. Из тридцати тысяч добровольцев половина погибла в кораблекрушениях, почти столько же попало в неволю, и лишь немногие избежали этой участи. Таким же невинным жертвам современной истории посвящено повествование.

Люди оказываются игрушками в военных играх сильных мира, при этом сами порой испытывают влечение к смертоносным орудиям. Отец военнопленного Роланда Вири с увлечением собирает пытки, а отец повествователя, помешанный на оружии, оставил ему ржавеющие ружья. Другой пленный, Поль Лазарро, уверен, что месть — самое сладкое чувство. Пилигрим заранее знает дату своей смерти — 13 февраля 1976 года, когда погибнет от собственной пули.

В заключительной главе повествователь предлагает «только факты» о насилии и терроизме, упоминая убийства Роберта Кеннеди и Мартина Лютера Кинга, а также ежедневные жертвы во Вьетнаме, фиксируемые правительством США.

Вторая мировая война подошла к концу, в Европе наступила весна, и в финале одна птица обращается к Билли вопросом, на который звучит ответ, завершающий повествование.